北京时间4月15日，2021-2022赛季的欧联杯1/4决赛结束了次回合的4场角逐，本赛季的欧联杯4强也随之出炉。夺冠最大热门巴萨爆冷出局，德甲双雄法兰克福和莱比锡红牛晋级，英超劲旅西汉姆联队淘汰法甲劲旅里昂。而最后1个名额，则归属苏超豪门格拉斯哥流浪者队。
在备受关注的巴萨与法兰克福的对决中，首回合客场1-1战平对手的巴萨回到主场却爆冷输球，缺少了后防核心皮克的他们，开场仅4分钟便被判罚点球，科斯蒂奇主罚命中。而第36分钟，法兰克福由博雷世界波再度破门。2球落后的巴萨尽管下半场掀起反攻，但却破门乏术，反而被科斯蒂奇完成梅开二度。尽管补时阶段布斯克茨和德佩连追2球，但已经为时已晚。最终巴萨总比分3-4止步欧联杯8强，法兰克福晋级4强。
除了法兰克福之外，德甲另外一支劲旅莱比锡红牛也顺利晋级。他们凭借恩昆库的梅开二度，在客场2-0击败意甲强敌亚特兰大队，总比分3-1晋级4强。
西甲劲旅西汉姆同样在客场取得胜利，克雷格-道森、赖斯和鲍文的进球，铁锤帮3-0横扫里昂，总比分4-1晋级。而另一支英国球队、苏超豪门格拉斯哥流浪者则是在主场经过加时赛鏖战3-1击败布拉加，从而以总比分3-2逆转对手。
自此，欧联杯4强确定。分别为德甲2席、英超1席，苏超1席。半决赛，法兰克福将对阵西汉姆联队，而莱比锡红牛则要与格拉斯哥流浪者过招。